Das FIP-Paradoxon:
Eine nicht-kontagiöse Infektionskrankheit

Die Feline infektiöse Peritonitis (FIP) ist diagnostisch nicht einfach, verläuft meist tödlich, ihre Biologie ist ungeklärt und ihre Verhütung schwierig - das alles macht sie zu einer veterinärmedizinisch wichtigen Erkrankung. Sie ist auch eine rätselhafte Erkrankung: Eine sporadisch auftretende Virusinfektion ist eine contradictio in adjecto, ein Paradoxon. Die feline coronavirale Polyserositis, wie wir sie nennen können, ist nämlich die relativ seltene, fatale Folge einer ubiquitären Infektion mit ubiquitären Coronaviren. Die meisten sind harmlos und an die Vermehrung im Darm angepasst. "Feline enterale Coronaviren" (FeCV) werden sie genannt, um sie von den tödlichen FIP-Viren zu unterscheiden, die sich im Makrophagen zu hohen Konzentrationen vermehren. Persistierend infizierte, gesunde Katzen, die in ihrem Darm FeCV beherbergen und sie im Kot, Speichel und vielleicht mit anderen Körperflüssigkeiten ausscheiden, spielen in der Epidemiologie die Hauptrolle. Der Begriff FIP-Virus (FIPV) wird weiter verwendet, um FeCV-Isolate und Stämme zu bezeichnen, bei denen Mutationen zu einer Virulenzsteigerung geführt haben. Über die Zulässigkeit einer solchen Nomenklatur lässt sich streiten, man benennt ja auch einen Impfstamm (der naturgemäß keine Erkrankung verursacht) nicht anders als seinen virulenten Verwandten, gegen den er schützen soll.

Coronaviren verursachen meist akute enterale und respiratorische Infektionen, die nach einer Immunant-wort des Wirts zu steriler Immunität führen - sie können aber auch persistieren. Bei natürlichen Corona-virusinfektionen gibt es nur wenige Untersuchungen zur Viruspersistenz, und die FIP ist das prominenteste Beispiel. In fast allen Katzenhaltungen und -zuchten in Westeuropa und Amerika kommen FeCV vor, wo sie bei Welpen gutartige Darminfektionen verursachen (Übersichtsartikel siehe de Groot und Horzinek, 1995). Gutartige FeCV-Stämme und FIP-auslösende Coronaviren sind genetisch so nahe verwandt, dass man sie nur mit aufwändigen molekularbiologischen Methoden unterscheiden kann (Herrewegh et al., 1995). Die letzteren sind Virulenzvarianten der ersten und sie entstehen im einzelnen FeCV-infizierten Wirtsorganismus (Vennema et al., 1995; Poland et al., 1996). Anders ausgedrückt: Keine zwei FIP-Fälle werden von demselben Virus verursacht, die Mutation kann an verschiedenen Stellen bestimmter Gene aufgetreten sein. Das bedeutet aber auch, dass die horizontale Übertragung, d.h. die Infektionskette von Katze zu Katze, eher eine Ausnahme als die Regel ist.

Für die außerordentliche genetische Flexibilität von Coronaviren gibt es außer diesen Virulenzunterschieden noch weitere Indizien. Auf Grund von In-vitro-Neutralisationstests hat man die FeCVs zwei Serotypen zugeordnet: Der Typ I kommt in Europa und den USA vor, er wird bei uns in den meisten FIP-Fällen angetroffen. Man weiß virologisch wenig über ihn, weil er sich nicht ohne weiteres in der Zellkultur vermehren lässt. Dagegen lässt sich der Typ II gut isolieren und vermehren - und er ist z.B. in Japan häufig. Dieser Typ ist ein Paradebeispiel viraler Evolution: Typ II-Viren entstehen immer durch RNA-Rekombinationen zwischen Coronaviren des Hundes, deren Information teilweise in FeCV-Typ-I-Genomen einkopiert worden ist (Herrewegh et al., 1995; Vennema et al., 1995).

Wir wissen aus epidemiologischen Untersuchungen, dass auch Coronaviren der Katze persistierende Infektionen verursachen können, dass es einen Trägerstatus gibt und dass viele Infektionen nicht oder erst nach längerer Zeit vom Immunsystem der Katze beherrscht werden. Es ist gleichfalls bekannt, dass gesunde seropositive Katzen bei Kontakttieren innerhalb von 2-10 Wochen zu einer Serokonversion führen können. Die Infektion wird wahrscheinlich auf fäkal-oralem Weg übertragen und einige der Kontakttiere werden endlich der FIP erliegen (Addie und Jarrett, 1992). Der erste eindeutige Nachweis der Coronaviruspersistenz wurde durch ein Experiment erbracht, in dem Katzen mit subletalen Mengen des FIPV infiziert und danach in Quarantäne gehalten worden waren. Als man diese Katzen - denen man nichts ansah - mit dem immunsuppressiven felinen Leukosevirus infizierte, erkrankten sie an FIP. Aus diesen Arbeiten erhellt sich eine Persistenz des FIPV von mindestens vier Monaten (Pedersen, 1987). Zum experimentellen Beweis der Viruspersistenz des FIPV haben wir zwei Katzen hermetisch isoliert und alle 2-4 Tage mit der PCR überprüft; bei einer von ihnen ließ sich die Ausscheidung sieben Monate lang verfolgen. Das andere Tier wurde nach 124 Tagen fortwährender Virusausscheidung getötet, um den Ort der Virusvermehrung im Organismus zu finden. Virales Genom wurde in fast allen untersuchten Geweben angetroffen, aber RNA (Botschafter-RNA, die ausschließlich in virusvermehrenden Zellen synthetisiert wird) nur im Ileum, Kolon und Rektum; in diesen Darmteilen trafen wir auf virushaltige Einzelzellen, nicht auf größere Teile infizierten Gewebes. Die immunhistochemischen Befunde belegen erstmals die chronische Infektion durch FeCV. Offenbar vermehrt sich das Virus "auf kleiner Flamme" in einigen wenigen Darmzellen, die der immunologischen Überwachung entgehen (Herrewegh et al., 1997).

Die genetischen Veränderungen, die Evolution von Coronaviren während chronischer Infektionen untersuchten wir an Viren, die aus Einzelkatzen im Laufe mehrerer Monate isoliert worden waren. Phylogenetische Frequenzvergleiche (mit europäischen und amerikanischen Isolaten) zeigten eindeutig, dass Viren in einer Katzenzucht einen nahverwandten "Clan" bilden und daher von einer einmaligen "Gründer"-Infektion ausgegangen sein müssen. Jede Katze beherbergt eine andere "Wolke" von FeCV-Mutanten, die sich durch Immunselektion (Antigendrift) während einer chronischen Infektion weiter verändert. Unsere Ergebnisse stützen die folgende epidemiologische Hypothese: In Katzengruppen wird eine endemische Infektion durch chronische Coronavirusträger unterhalten. In solchen Zuchten wird fast jeder Katzenwelpe infiziert, wahrscheinlich erhält er das Virus von der Mutter (Addie und Jarrett, 1990), sobald der maternale Antikörperschutz geschwunden ist. Einmal infiziert (und dadurch immunisiert), widersteht der Welpe einer Superinfektion durch nahverwandte Viren; jede Katze beherbergt somit ihren eigenen, "privaten", harmlosen Clan von Varianten. Es gelang britischen Forschern, Coronaviren aus dem Blut gesunder Katzen von seropositiven Zuchten in der Zellkultur zu isolieren. Sie untersuchten Blutproben von gesunden Katzen aus verschiedenen Zuchten und wiesen in den meisten Fällen das FeCV mit der PCR nach - übrigens auch bei seronegativen Tieren. Wiederum war die Schlussfolgerung zwingend: Die meisten gesunden Katzen in Zuchten mit einer FIP-Anamnese sind persistent mit FeCVs infiziert. Alle Viren gehören dem "nicht züchtbaren" Subtyp I an (der FIP-Impfstoff ist übrigens vom Subtyp II abgeleitet).

Was führt nun eigentlich von der Infektion zur Erkrankung, vom chronischen FeCV-Trägerstadium zur FIP? Das Schlüsselereignis bei der FIP ist die Infektion von Monozyten und Makrophagen. Wir dachten anfänglich, avirulente FeCV-Stämme blieben auf den Darmkanal beschränkt, während virulente Stämme sich mit Hilfe von Blutmonozyten zu anderen Organen hintransportieren ließen. Wir können diese Hypothese angesichts der PCR-Ergebnisse bei gesunden Katzen nicht mehr aufrecht erhalten - der Unterschied wird wohl eher quantitativ als qualitativ sein. In vitro korrelierte die Virulenz von FeCV-Stämmen tatsächlich mit ihrer Fähigkeit, Peritoneal-makrophagen zu infizieren. Verglich man die Stämme, so infizierten avirulente Stämme weniger Makrophagen und erreichten niedrigere Viruskonzentrationen als virulente. Außerdem war bei den ersten die Vermehrung kürzer und die Ausbreitung beschränkter als bei den letzteren. Dies ist keine Schwarz-weiß-Erscheinung, eher ein allmählicher Übergang, wie ja auch der Verlauf der FIP nicht einförmig ist. An FIP erkrankte Katzen zeigen eine Lymphopenie und sind immun supprimiert.

Das tödliche FIP-Szenario könnte wie folgt aussehen: Ein Welpe wird von einer seropositiven Katzenmutter gesäugt und bleibt durch kolostrale Antikörper während der ersten Lebenswochen geschützt. In dem Maße, wie die Antikörperkonzentration abnimmt, verringert sich auch der Schutz auf den Schleimhautoberflächen des Darmes, und während einer Episode der mütterlichen FeCV-Ausscheidung wird das Kätzchen infiziert. Durchfall ist der einzige Hinweis, dass dies stattgefunden hat. Der Welpe entwickelt nun seine eigene Immunität, die in den meisten Fällen das Virus jedoch nicht eliminiert: Virus und Antikörper werden im Organismus koexistieren und eine wirksame zelluläre Immunität hält die infizierten Makrophagen und Monozyten in Schach. In einer kleinen, sozial stabilen Katzengesellschaft kann ein solches Tier lange und gesund weiter leben.

Zu Problemen kommt es bei einer Störung dieses Gleichgewichts, bei Immunsuppression, die wir hier der Einfachheit halber auf eine Stress-Situation zurückführen wollen. Infektionen mit dem FeLV oder FIV wären solche immunsuppressiven Ereignisse. Wegen der abnehmenden Prävalenz von Retrovirusinfektionen in Zuchten werden aber Managementfehler immer wichtiger; Zunahme der lokalen Populationsdichte (Anzahl der Katzen pro Quadratmeter), geografische Veränderungen (Umzug in eine neue Umgebung) und andere territoriale Faktoren (z.B. Änderung in der Hierarchie der Gruppe, Dominanzkämpfe). Das geschwächte Immunsystem führt dazu, dass die Anzahl der Coronavirusmutanten zunimmt, weil plötzlich sehr viel mehr Viren im Organismus zirkulieren und während dieses stochastischen Vorgangs auch mehr makrophagentrope Viren auftauchen. Unter diesen befinden sich solche, die hohe Titer erreichen und die gemäßigten Mutanten überwuchern. An diesem Punkt beginnt die Immunpathogenese.

Die klinische Diagnose der FIP wurde in Lehrbüchern und Zeitschriftenartikeln behandelt und soll hier nicht erörtert werden. Im Laboratorium von Prof. Hans Lutz (Zürich) wurde ein diagnostischer Algorrhythmus entwickelt, der noch immer den besten Leitfaden darstellt (Rohrer et al., 1993). Obwohl in dem Entscheidungsraum Titerwerte enthalten sind, spielen sie eine untergeordnete Rolle. Ein negativ serologisches Resultat würde schließlich nicht dazu führen, dass man eine auf klinischen Beobachtungen und Blutwerten gegründete Diagnose über Bord wirft. Die Serologie ist auch für eine Prognose am Einzeltier wertlos. Es gibt zwar einen Zusammenhang zwischen Antikörpertiter und der Post-mortem-Bestätigung einer FIP, der prognostische Unterschied zwischen Titern von <100 und >1000 ist jedoch ziemlich wertlos. Etwa die Hälfte der untersuchten Tiere, die gesund blieben, zeigten dieselben hohen Titerwerte wie die gefährdeten Katzen. Die Serologie unterscheidet eben nicht zwischen harmlosen und FIP-verursachenden Mutanten des FeCV, sie zeigen nur eine irgendwann einmal stattgefundene (und in vielen Fällen noch vorhandene) Infektion. Prinzipiell kann jede seropositive Katze an FIP sterben, gleichgültig welchen Titer man misst. Es ist andererseits verständlich, warum bei FIP-Katzen meist höhere Titer gemessen werden: Die explosive Virusvermehrung nach Immunsuppressionen bringt eben viel mehr antigene Masse im Organismus hervor und mehr Antigene bedeutet mehr Antikörper. Andererseits bedeutet eine explosive Vermehrung nicht zwangsläufig, dass in der großen Viruspopulation tatsächlich virulente, FIP-hervorrufende Mutanten vorliegen, und hohe Antikörpertiter können auch entstehen, wenn diese fehlen.

Eine nicht infizierte Katze jedoch (und das ist nicht gleichbedeutend mit einer sero-negativen Katze) wird keine FIP kriegen. Der Tierarzt muss sich die Frage stellen, ob es für die FIP-Serologie in der Diagnose und Prognose der FIP überhaupt eine Rechtfertigung gibt. Es gibt keinen Test - weder für die Praxis noch im Forschungslabor - der zwischen virulenten FIPV- und avirulenten FeCV-Varianten zu unterscheiden vermag. Auch die von manchen Firmen angepriesenen neuen PCR-Tests halten diese Versprechen nicht, wie immer sie es auch formulieren mögen. Ich glaube nicht, dass es möglich sein wird, die molekularen Unterschiede zwischen harmlosen und virulenten Coronaviren in ein Testformat zu fassen. Ich sehe jedoch eine Zukunft für Tests, die immunologische Entgleisungen in Tieren nachweisen, die auf dem Wege zu FIP sind. Sowohl die Serologie als auch die Polymerase-Kettenreaktion kann (mit unterschiedlicher Empfindlichkeit) infizierte Katzen anzeigen und die Testverfahren sind für das Beherrschen der Infektion in Katzenzuchten und -haltungen unerlässlich. Man kann sie auch zur Überwachung von Quarantäne- und Frühabsatzprogrammen einsetzen, zur Kontrolle eines spezifisch-pathogenfreien (SPF) Status, des coronavirusfreien Status von Katzenzuchten. Vor allem die PCR eignet sich zur Testung von Einzeltieren, bevor diese in antikörperfreie Katzenkollektive eingebracht werden.

Die FIP lässt sich beherrschen und ein viel versprechender Ansatz dazu wurde von Addie und Jarrett (1990) entwickelt. Dass er wenig Anhänger gefunden hat, liegt u. a. am Arbeitsaufwand. Die Prozedur erfordert eine ständige und disziplinierte Mitarbeit des Züchters und hat keinen tierärztlichen "Chic". Mit Hilfe eines Quarantäneprogrammes (in diesem Fall Frühabsetzen der Welpen, Handaufzucht getrennt von den Müttern) erstellte seronegative Zuchten müssen selbstverständlich gegen eine Neueinschleppung des Coronavirus geschützt werden und die verfügbare Vakzine könnte sich für diesen Zweck als geeignet erweisen. Voraussetzung wäre jedoch, dass der Impfstoff keine Antikörper indiziert und so ein serologisch unterbautes Quarantäneprogramm entwertet.

Wie jeder Genetiker weiß, sind Mutanten oft leck (leaky), was bedeutet, dass es immer wieder Revertanten gibt. Tatsächlich führt der Impfstoff auch bei sachkundigem Einsatz in Einzelfällen zur Serokonversion. Das ist aber nicht akzeptabel, wenn man die Serologie als einziges Maß für den Nachweis einer Feldinfektion einsetzt. Dennoch bin ich der Auffassung, die Impfung in vorgängig virusfrei gemachten Kollektiven könnte der Weg dazu sein, die FIP in Katzenzuchten in den Griff zu bekommen - übrigens nur dann, wenn das Impfvirus nicht selbst persistiert (was noch zu beweisen wäre).

Ein weiterer Ansatz wäre die Eliminierung von Dauerausscheidern aus Mehrkatzenhaushalten und Großzuchten. Man kann dieses nun mit Hilfe der TaqMan-Technik erkennen, einer quantitativen PCR: Nicht mehr als vier Kotproben, wöchentlich entnommen, sind erforderlich, um Ausscheider großer Virusmengen zu identifizieren, wie Hans Lutz (Zürich) gezeigt hat.

Die unter Feldbedingungen erstellte Diagnose erlaubt die Aussonderung dieser "Virusmutterschiffe" aus der Gruppe, wodurch der Infektionsdruck vermindert wird. Ob diese Methode etwas bringt, bliebe noch nachzuweisen. Sie ist jedenfalls eine weitere Waffe in dem Arsenal des Kampfes gegen die FIP. Es war einfach, Katzenhaltungen vom Leukämie- und Immunschwächvirus frei zu bekommen, denn die verfügbaren Tests sind hochempfindlich und -spezifisch und die Infektionsprävalenz in der Katzenwelt war niedrig. Beides trifft für die Coronavirusinfektion nicht zu. Dennoch ist die Beherrschung der FIP durch Erreichen eines SPF-Status für Coronavirus möglich. Schließlich haben Europäer auch einen SPF-Status bezüglich Cholera, Pest und Ruhr - und das haben nicht Impfungen bewirkt, sondern ausschließlich Hygiene- und Quarantänemaßnahmen.